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对付帕金森病 要从“肠”计议?

发布时间:2020-02-20   来源:网络整理

帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病,在全世界影响了数百万老年人。患者的主要表现有静止时四肢震颤、僵硬、运动功能受损等。但医生们很早就发现,不少PD患者在出现运动障碍之前,常常还有胃肠功能紊乱的表现,比如便秘。

帕金森病或许起源于胃肠道?进一步猜测来自对突触核蛋白病(synucleinopathies)的研究。在PD患者的某些脑区,这种蛋白质发生错误折叠,大量不可溶的α-Syn蛋白在细胞内聚集,造成神经细胞死亡。而一些证据显示,除了大脑,患者的胃、十二指肠和结肠等部位也有α-Syn聚集,并且很可能在疾病进程的早期就开始发生。

动物实验中,科学家们还观察到,病理性的α-Syn蛋白可以通过相互连接的神经,从胃肠道传播到脑中,引起PD相关的多种症状。

如果导致PD的破坏性蛋白起源于肠神经元,那么着眼于胃肠道,不仅有助于更早做出诊断,还有可能通过尽早清除蛋白聚集,来减缓或避免疾病进展。

最近,加州理工大学Viviana Gradinaru教授领衔的研究团队,通过小鼠实验检验了上述猜想。他们发现,在胃肠道的异常蛋白不仅能传播到脑部造成病理变化,而且容易让年老小鼠的运动功能受到影响。加强清除胃肠道的异常蛋白,有助于改善症状。相关结果发表于《自然》子刊Nature Neuroscience。

在这项研究中,科学家在小鼠的十二指肠肠壁中注入了易聚集的α-Syn纤维原。结果如他们预测,经过几个月,蛋白聚集物逐渐向上传播,波及脑干、中脑等PD相关脑区。

引人注意的,不同年龄的小鼠受到的影响不同。相对年轻的成年小鼠没有因此出现运动障碍,病理蛋白在一段时间后减少;而年老的小鼠(约16个月大),既有胃动力不足、排便异常等表现,还会不断加重运动障碍。

为什么这些蛋白聚集物会在年老动物中引起运动障碍,而年轻动物却不受影响呢?研究人员猜测,这可能跟消除α-Syn蛋白的机制有关。

例如,一种名为葡萄糖脑苷脂酶(GCase)的蛋白,有助于分解α-Syn蛋白。随着这种酶功能受损,α-Syn蛋白就会开始聚集。而年老小鼠体内产生的GCase量明显低于年轻小鼠。“随着年龄增长,处理病原体(包括错误折叠的蛋白质)的效率会变得低下。帕金森病可能就是这样。” 第一作者Collin Challis博士说。

于是,研究小组设计了一种帮助肠神经处理蛋白聚集的方法。他们利用基于腺相关病毒(AAV)改造的载体AAV-PHP.S,来递送编码GCase的基因。这种经过设计的基因载体,对动物无害,注射到血液里,能被外周神经元有效吸收,长时间特异性地在胃肠道神经元内表达GCase。

实验结果显示,随着GCase的量得到补充,过量表达病理性α-Syn的小鼠,肠神经元中的蛋白聚集得以减少,胃肠道功能有所好转。

“我们的结果表明,通过AAV递送(编码GCase的)基因可以减轻小鼠的胃肠道症状。同时凸显了重要的一点:除了大脑,外周神经元也是对付PD的一个有价值的靶点。”Gradinaru教授说道。
 

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