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乙肝在研新药ALG-010133即将提交安全性和药代动力学(PK)数据

发布时间:2021-06-22   来源:网络 浏览次数:

乙肝在研新药ALG-010133,Ia/b期HV中,表现良好安全性耐受性

1、ALG-010133 Ia/b期 健康志愿者初步数据

海报编号:1004,课题:ALG-010133是一种S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物 (STOPS™)应用于治疗慢性乙肝患者,评估单剂量和多剂量ALG-010133的安全性、耐受性和药代动力学(PK),主讲人是Ed Gane教授。试验设计和总结如下:

Ia/b期试验:ALG-010133在健康志愿者(HV)中单次递增剂量(SAD)和多次递增剂量(MAD)的初始安全性和药代动力学。这些SAD和MAD研究构成了三部分、多中心、双盲、随机、安慰剂、对照研究的两个部分-ALG-010133-101(临床试验编号:NCT04485663)。当以单次和多次(每3周)皮下注射剂量分别高达200毫克和180毫克时,ALG-010133在健康志愿者中,表现出良好安全性和耐受性;

没有报告严重不良事件或导致过早停药不良事件,也没有关于实验室、心电图、生命体征或体格检查结果的报告。在19%的ALG-010133治疗的受试者中,观察到注射部位反应(ISR)。根据在健康志愿者中实现的PK暴露,预计将在第3部分的慢性乙肝(CHB)受试者队列中,评估每周120毫克或更高的皮下剂量。这些数据构成了先前决定在CHB受试者中开始12周ALG-010133给药的基础(第3部分)。为了潜在地减轻CHB受试者的任何ISR,已经实施使用局部类固醇作为预防措施。

乙肝在研新药ALG-010133即将提交安全性和药代动力学(PK)数据

2、ALG-10000

海报编号:1305,课题:乙肝病毒S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物 (STOPS™) 分子的作用机制,主讲人:Cheng Kao教授。在使用STOPS分子ALG-10000转染的HepG2.2.15 细胞中,该分子降低了细胞内和细胞外S抗原水平。由于该分子没有与S-抗原显著共定位或结合,我们认为它可能通过其他宿主细胞因子起作用来降低S-抗原水平。发现五种宿主蛋白与ALG-10000结合,它们都在RNA加工、翻译或蛋白质折叠/降解中起作用,并且被认为在病毒复制和感染中起作用:SRSF1、HNRNPA2B1、GRP78、RPLP1和RPLP2。

这些研究数据表明,STOPS具有复杂的作用机制,涉及与在RNA加工、蛋白质翻译/折叠和S抗原蛋白质运输中发挥作用的宿主因子的相互作用。

3、ALG-000111及其前药ALG-000286

海报编号:1386,课题:衣壳组装调节剂ALG-000111及其前药ALG-000286显示出色的体外和体内抗病毒活性,主讲人是Yannick Debing教授。作为开发多种结构多样的衣壳组装调节剂(CAM)候选物以抑制CHB中乙肝病毒复制策略的一部分,本研究作者表征了ALG-000111,一种新型的II类CAM候选物。体外,ALG-000111表现出亚纳摩尔(sub-nanomolar)的效力、持续的抗病毒活性和显著的HBVDNA敲低。

该化合物的前药形式ALG-000286在AAV-HBV小鼠模型中,显示出很强的体内抗病毒活性,这是通过HBVDNA的下降来衡量的。作为多元化CHB药物组合的一部分,该候选药物的进一步发展是有保证的。

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4、ALG-125755

海报编号:1196,课题:一种针对乙肝病毒的小干扰RNA(siRNA)ALG-125755,有效抑制乙肝病毒细胞模型和AAV-HBV小鼠模型中乙肝表面抗原(HBsAg) 的分泌,主讲人是Jin Hong教授。Aligos公司的先导siRNA候选药物ALG-125755靶向HBV中S-抗原转录物的小开放阅读框,在单次皮下注射28天后,显示可以将S-抗原敲低1.5 log10 IU/mL在HBV感染的AAV-HBV小鼠模型中为5 mg/kg;

主讲人认为,这种令人鼓舞的体内S抗原减少程度得到了其体外效力的证实,其中候选药物在两种不同的细胞培养测定中,表现出23.9 pM和 28.8 pM EC50值。该化合物还在多种其他细胞培养系统中,显示出良好的体外药理特性。总之,这些数据表明该化合物是一种有效的减少S抗原的药物,值得进一步开发作为慢性乙肝的潜在治疗剂。

5、siRNA和ASO候选药物组合

海报编号:1257,课题:乙肝病毒小干扰RNA(siRNA)和反义寡核苷酸(ASO)在体外和体内的联合药物相互作用,主讲人是Hua Tan教授。由于ASO和siRNA利用独立的途径来潜在地降低S抗原水平,因此评估了未结合形式的Aligos siRNA候选药物ALG-125755和Aligos公司的ASO候选药物ALG-020572与S抗原相关的任何累加或协同效应体外和体内的敲低意义。

在体外,在相互以及与其他抗HBV药物如核苷(酸)类似物(NA)和衣壳组装调节剂(CAM)的双重组合中,siRNA或ASO候选药物各自表现出一系列添加剂以显著协同效应,这将取决于所使用的具体组合而定。siRNA和ASO候选药物在体外表现出协同作用。这些体外效应在HBV感染的AAV-HBV小鼠模型中得到证实,其中ASO和siRNA在组合时,表现出对S-抗原敲低的累加效应。

基于这些相互作用研究结果,需要进一步研究以确定CHB中siRNA和ASO候选药物的最具战略意义组合。

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